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01期复旦大学脑科学转化研究院的原创作品

曾经有一句名言：人与人之间的差别有时候大过人和大猩猩的区别。

（图片源自网络）

《猩球崛起》中的主角“凯撒”是一只实验黑猩猩，被喂养一种治疗阿尔兹海默症的病毒载体药物后智力得到大幅度提高，也因为他极高的智力，最后带领众多黑猩猩与人类发生了激烈冲突。

（图片源自网络）

那么人类和灵长类动物的大脑究竟有什么区别呢？大脑是一个神奇的器官。人与其他灵长类动物的最大区别就在于人类大脑的非凡能力（图1）[1]，以及人类大脑的尺寸是灵长类动物中最大的，大概是黑猩猩、猴子的三倍大[2]，并且神经元的数量也多得多。为什么只有人类能发育出这样高的智能呢？也是一个困扰科学家很久的问题。现在已经有许多关于这方面的研究，科学家们已经发现，我们人类和灵长类动物大脑的差别主要在宽度而不是厚度[3]，即皮层的厚度类似，大脑表面积有很大区别。也就是说，如果灵长类动物的大脑表面积可以人为的进一步扩大，那么达到人类的智力水平也不是不可能。

图1灵长类大脑的尺寸比较

（来自参考文献[1]）

大脑的发育是从神经上皮细胞（neuroepithelialcells,NE）开始的，首先NE细胞对称分裂扩大干细胞池，随后在某些信号分子的作用下转化为放射状胶质细胞（radialgliacells,RG），RG细胞通过不对称分裂产生投射细胞（projectioncell）沿RG细胞的轴突向上爬，最后形成皮层（图2）[4]。这里需要注意的是，NE对称分裂会扩大干细胞池从而影响皮层表面积，而RG的不对称分裂会形成更多的组细胞从而影响皮层厚度。那么如果尽可能多的扩大干细胞池，大脑的表面积是不是会变得更大呢？

图2大脑皮层的发育

（来自参考文献[4]）

年4月15日，MadelineA.Lancaster的课题组发表了《Anearlycellshapetransitiondrivesevolutionaryexpansionofthehumanforebrain》这篇论文，他们使用人类、黑猩猩和大猩猩的大脑类器官作为研究对象，发现了ZEB2及其下游的SHROOM3能够推迟NE细胞向RG细胞转变的过程（图3），从而进一步扩大干细胞池的容量。

图3

（来自本文解读文章，详见原文链接）

他们首先优化了类器官诱导方法，尽可能统一诱导流程，使三个物种诱导到相同发育阶段的的大脑类器官有可比性，这也是我认为最困难的地方。在诱导过程中，研究人员发现发育早期（Day3）三种类器官形态及细胞结构相似，Day5和Day10的时候人类大脑类器官神经芽呈现拉长形态，大猩猩和黑猩猩则都是圆球状（图4）。3D成像、免疫荧光染色及定量分析显示，人类大脑类器官的腔室体积和面积比另外两个物种都大。

图4人脑类器官神经芽的形态与大猩猩、黑猩猩的不同

（来自本文解读文章，详见原文链接）

科学家们尝试做出各种解释，最终聚焦于NE细胞形态不同这一点。他们用GFP稀疏病毒标记祖细胞形态，发现诱导3天时，人类和猩猩的NE细胞都是柱状形态；而在诱导5天时，猩猩的NE细胞变为两头细、中间宽的锥形，而人类NE细胞仍为柱状。使用高分辨率共聚焦成像对响应类器官进行成像后，结果显示人类NE细胞在第8天时才开始出现响应的形态变化，诱导10天时与猩猩们的NE细胞形态变化一致（研究人员把这种从NE细胞转变为RG细胞的变化状态称为tNE细胞）（图5）。

图5人类和灵长类动物tNE细胞的形态变化在不同时间点存在差异

（来自本文解读文章，详见原文链接）

细胞形态与细胞周期息息相关，科研人员使用活体成像观测到，人类大脑NE细胞向上迁移速度较大猩猩和黑猩猩慢，且NE细胞分裂周期较短，从而在人类大脑发育早期NE细胞可以分裂更多，正如上面所说，干细胞池不断扩大，在后期发育过程中大脑体积及表面积不断增大，从而拥有更多的神经元。（详见图3）

为了进一步挖掘NE细胞形态变化背后的信息，研究人员挑选了不同时间点的三个物种的大脑类器官样本进行了大量的单细胞测序分析。他们发现，大部分情况下人类、大猩猩和黑猩猩在相同时间点的类器官基因表达相似，而在诱导第5、10和25天的时候基因表达出现差异（图6）（这也是后面科研人员重点

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